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【痤疮治疗（24）】

维A酸类药物可增强任何痤疮局部治疗方案的疗效，并在口服治疗停药后维持皮损的清除效果。维A酸类药物是粉刺性痤疮的理想选择，与其他药物联合则可用于各种痤疮类型。有3种外用维A酸类药物和其它药物的复方制剂可供选择：0.1%阿达帕林2.5%过氧化苯甲酰，被批准用于≥9岁的患者，以及两种1.2%克林霉素磷酸酯%维甲酸凝胶复方制剂，被批准用于≥12岁的患者。

维A酸类可因下列副作用而使用受限，包括干燥、脱屑、红斑和刺激，可通过降低使用频率而缓解。任何单个较高浓度的维A酸类药物均可能更有效，但副作用亦较大。维A酸的某些制剂（主要为一般性产品）不耐光，应在傍晚使用。与过氧化苯甲酰合用时，维A酸也可能被氧化和灭活，因此建议两种药物在不同时段应用，而维A酸微球制剂、阿达帕林及他扎罗汀无类似限制。业已发现外用维A酸类药物与光敏风险增加相关，使用时注意采用防晒措施可减轻晒伤风险。

有数项维A酸类药物间的直接比较研究，一些认为他扎罗汀疗效优于阿达帕林和维A酸，以及阿达帕林优于维A酸，但使用的浓度及成分是不同的。有数据表明阿达帕林的耐受性优于多种浓度的维A酸，但此数据仅基于旧的基质成分。总体而言，现有研究的局限性使我们不能直接比较不同种外用维A酸类药物间的疗效。

维A酸和阿达帕林为孕C类药物，而他扎罗汀为孕X，因此，应在患者使用维A酸类药物时，或患者要求怀孕时告知这些妊娠风险。

针对12岁以下痤疮儿童，被FDA批准可用的治疗产品有所增加。2.5%过氧化苯甲酰1%阿达帕林凝胶的固定组合被批准用于≥9岁的患者，%微粉化维A酸凝胶用于≥10岁的患者。所有其他维A酸类药物均被FDA批准用于≥12岁的患者。当前数据表明，年轻患者应用维A酸类药物是有效的，且不增加相关刺激或风险。

20%壬二酸有轻度粉刺溶解作用和抗炎作用的抗菌剂。壬二酸已被应用于敏感皮肤患者、FitzpatrickIV型或以上的皮肤患者，因其对色素沉着异常有减轻作用。壬二酸是孕B类药物。

砜剂（5%氨苯砜凝胶，每日两次）可用于寻常痤疮的治疗。临床试验示外用氨苯砜有轻度至中度疗效，主要表现在炎性皮损的减少。若出现粉刺，可考虑氨苯砜与外用维A酸类联用。氨苯砜的作用机制不明了，其杀能力的研究亦甚少。一般认为氨苯砜因抗炎而起作用。此药对女性患者的益处似乎优于男性和青少年。外用氨苯砜可因与过氧苯甲酸合用而氧化，导致皮肤染成橙棕色，可擦洗去除。5%氨苯砜凝胶为孕C类药物，证据表明在年龄低至12岁的患者仍有疗效和安全性。应用之前氨苯砜不必检测葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。

水杨酸是一种非处方粉刺松解剂，0.5%-2%浓度可用于治疗寻常痤疮。驻留型和淋洗型制剂均有良好耐受性。证明水杨酸治疗痤疮效果的临床试验不多。

硫和间苯二酚已用于治疗痤疮多年，但缺乏同行评议的文献支持。氯化铝具有抗菌活性，故亦有治疗痤疮的观察，在两项同行评议的研究中，一项有效，另一项无效。单独外用锌剂是无效的。一些证据提示磺胺醋酰钠有效。外用2%-4%烟酰胺凝胶为非处方药，有限的研究比较了此药与1%克林霉素凝胶的疗效。

系统性抗生素

多年来，系统应用抗生素是痤疮治疗的中流砥柱。系统性抗生素治疗可用于中重度炎症性痤疮，且应与外用维A酸类和过氧化苯甲酰联用。有证据支持下述抗生素的疗效：四环素、多西环素、米诺环素、甲氧苄啶磺胺甲噁唑（TMPSMX）、甲氧苄啶、红霉素、阿奇霉素、阿莫西林和头孢氨苄。系统性抗生素的建议见表Ⅵ，其推荐强度见表Ⅲ。

表Ⅵ.系统性抗生素使用建议

四环素类抗生素应作为中重度痤疮的一线治疗选择，除外其他禁忌（如妊娠、年龄≤8岁或过敏）。四环素类抗生素通过结合细菌核糖体30S亚基而抑制蛋白质合成。此类抗生素还具有显著抗炎作用，包括抑制趋化作用和金属蛋白酶活性。旧版指南推荐米诺环素，因其在减少方面优于多西环素。然而，最近针对临床试验的Cochrane系统评价发现，米诺环素治疗痤疮有效，但疗效并不优于其他抗生素。很少有研究涉及四环素类抗生素的剂量。米诺环素的缓释剂型（用量1mgkg）可能最安全。多西环素在1.7-范围显示了有效性89。亚抗微生物剂量（如20mg每日两次、40mg每日1次）的多西环素治疗中度炎症性痤疮的患者仍然有效。

红霉素和阿奇霉素亦被用于治疗痤疮。大环内酯类抗生素的作用机制是结合细菌核糖体50S亚基。同样地，这些药物亦有抗炎症作用，但其机理不甚清楚。在阿奇霉素治疗痤疮的开放性研究中，采用不同的脉冲剂量给药，频率从每周3次到每月4天，通常在2-3月的时间跨度可见阿奇霉素的治疗效果。最近一项随机对照试验比较了阿奇霉素（每月3天）和多西环素（每天）的疗效，结果显示多西环素疗效更佳。这提示在不能使用传统抗生素时，大环内酯类抗生素可作为替代方案。

TMPSMX和甲氧苄啶亦被用于治疗痤疮。磺胺甲噁唑是阻断细菌叶酸合成的制菌剂，叶酸合成是细胞分裂的必要条件。甲氧苄啶是一种叶酸类似物，可抑制二氢叶酸还原酶。两药联用可阻断细菌核苷酸和氨基酸合成。除病例报告外，有一项双盲研究证实TMPSMX有效性等同于土霉素。

尽管支持证据有限，但病情需要时青霉素和头孢菌素可作为痤疮的替代治疗方案。特别地，对于妊娠或对其他类抗生素过敏的患者，这些药物可作为一类有效的选择。其通过结合细菌细胞膜的青霉素结合蛋白和抑制细菌细胞壁的合成而起作用。除病例报告外，少有其他文献支持此药用于痤疮治疗。然而，有一项头孢氨苄的小型回顾性分析，结果显示此药对多数患者有一定的临床改善效果。

系统治疗的不良反应是医生和患者常关注的问题。然而，系统性应用抗生素治疗痤疮罕见严重不良反应。使用任何抗生素时，都可能发生**念珠菌病和药疹。

每种四环素类药物的不良反应各有不同。四环素类药物可有光敏性，多西环素较米诺环素更易致光敏。多西环素与胃肠紊乱相关性更大，且高剂量与更易出现症状。米诺环素与耳鸣、眩晕、皮肤黏膜牙齿色素沉着相关。米诺环素色素沉着在高剂量、长时间应用者更为常见。多西环素主要由肝脏代谢，对大多数肾功能损害患者是安全的。但与其它四环素类相比，米诺环素有更严重的不良反应报告（8.8例10万患者年）。与米诺环素相关的罕见严重不良反应包括自身免疫性疾病，如伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）、药物性狼疮及其他超敏反应。最后，假性脑瘤是与四环素类抗生素有关的罕见表现。

TMPSMX的不良反应包括肠胃不适、光敏和药疹。应用此药后已观察到多种皮肤反应，最严重者为Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症。这些严重皮疹更常见于HIV感染患者，其相对风险度各有不同，但仍为罕见事件，有研究显示原始相对风险值为172。TMPSMX还可发生造血系统疾病，包括严重的血恶液质，如中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血及血小板减少，虽然这些不良事件罕见，但长期接受治疗的患者应定期监测全血细胞计数。亦有报告因有呼吸超敏反应而用此药后的暴发性坏死型肝炎病例。TMPSMX与甲氨蝶呤（MTX）同时使用可与严重毒性相关。

大环内酯类抗生素最常见胃肠道功能紊乱。与阿奇霉素相比，红霉素更易发生腹泻、恶心和腹部不适。已报道大环内酯类引起心脏传导异常，而很少有肝毒性。大环内酯类抗生素可减少环孢素代谢。阿奇霉素与皮肤过敏反应有关。

青霉素和头孢菌素最常见超敏反应，从轻度药疹到过敏症，肠胃功能紊乱亦常见，后者包括恶心、腹泻和腹胀等不适。

当开具系统性抗生素时，细菌耐药仍是一个大问题。美国疾病控制和预防中心（CDC）已强调了抗生素的管理工作，以促进抗生素的合理应用，使患者在正确的时间接受正确剂量、正确疗程和正确种类的抗生素治疗。要尽量把抗生素的应用缩短，最好是3-4个月，可通过联合维A酸类或维A酸类过氧化苯甲酰而实现。虽然限制系统性抗生素的使用是必要的，但本工作组一致认为，确有部分患者的使用其它疗法不合适，因此也许需要在使用外用药物时，进行更长疗程的抗生素治疗。对这些患者应坚持随访和重新评估，以尽可能缩短使用抗生素的周期。强烈不建议单用口服抗生素治疗。外用维持方案的重要性再强调也不为过。系统性抗生素停用后，局部治疗可继续获得数月的疗效。本工作组一致同意，这样的维持治疗方案对减少耐药是非常重要的措施。其他限制抗生素使用的尝试基于不同的推荐剂量，如冲击剂量和亚抑菌剂量。尚无其它剂量选择稳定、可靠地优于标准剂量。

最后，现亟待限制系统性抗生素的使用，因有报道炎症性肠病、咽炎、艰难梭菌感染和念珠菌性外阴**炎的诱发与之相关。

激素性药物

复方口服避孕药物（COCs）含雌激素及孕酮成分，早至1960年，美国FDA即批准COCs用于避孕。COCs通过抑制促性腺激素释放激素、卵泡刺激素及黄体生成素而阻止排卵及妊娠。针对痤疮治疗的推荐激素类药物见表Ⅶ，推荐强度见表Ⅲ。WHO推荐的COC适用范围见表Ⅷ。

表Ⅶ.激素性药物的推荐

表Ⅷ.WHO推荐的COC适用范围

自1960年以来COCs不断发展，从一代孕激素如雌烷类（如炔诺酮、双醋炔诺醇），到二代孕激素（包括D-甲炔诺酮或左旋甲炔诺酮、诺孕酯），这些孕激素统称为甾烷。第三代孕激素包括雄激素作用较弱的甾烷孕激素，如去氧孕酮（妈福隆）和孕二烯酮。前三代孕激素均衍生自睾酮，故有雄激素作用。第四代孕激素并非衍生自睾酮，这包括抗雄激素孕酮——屈螺酮等。

美国FDA迄今批准了4种用于痤疮治疗的COCs：乙炔雌二醇诺孕酯、乙炔雌二醇醋炔诺酮富马酸铁、乙炔雌二醇屈螺酮、乙炔雌二醇屈螺酮左甲基四氢叶酸盐，其治疗痤疮的原理是抗雄激素作用——在卵巢水平降低雄激素，提高性激素结合球蛋白水平以结合更多的游离睾酮，从而使睾酮不能结合及激活雄激素受体。此外，COCs可减少5α-还原酶活性并阻断雄激素受体。

多项随机对照试验评估了COCs对痤疮的疗效。COCs可明显减少痤疮粉刺及炎症性皮损数目，但很难确定何种COC始终优于（若有的话）其它种类。2012年，一项CochraneMeta分析评估了避孕药治疗痤疮的31项试验，共计12579名女性。其中9项研究做了COC和安慰剂对照，所有COCs均能很好地减少痤疮。这9项研究涉及的药物包括：D-甲炔诺酮、醋炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮、地诺孕素及醋酸氯地孕酮。其中17项研究对比了两种COCs，但根据配方或剂量分析，未发现彼此有作用差异。仅一项小型研究对比了COC与一种抗生素的作用，痤疮患者自评改善情况无显著差异。

最近有研究评估了屈螺酮3mg乙炔雌二醇20μg复方制剂治疗躯干部寻常痤疮的效果，结果显示相比于安慰剂，该药物可以明显减少非炎症性皮损、炎症性皮损及各种痤疮皮损的总数。

必须权衡COCs使用与不使用的风险，当用于避孕时，应与妊娠风险进行权衡；若仅用于痤疮，则与痤疮风险进行对比。应谨记的是，所有FDA指定用于痤疮的COCs，均批准用于有避孕需要的女性痤疮患者。